서열만 읽던 모델이 접힘까지 읽기 시작했다 — 공개된 RNA 파운데이션 모델이 바꾼 것

11 월 5 일 중국과학기술대학의 저우 사오화 교수와 슝 펑 연구원 팀이 RNA 서열 파운데이션 모델 structRFM 을 네이처에 발표했다. 서열과 구조를 묶은 데이터, 모델 가중치, 소스 코드까지 한꺼번에 공개했다. 또 하나의 거대 모델이 생명과학에 들어왔다고 정리하기 쉽지만, 논문을 뜯어보면 바뀐 것은 무엇을 학습시키느냐는 질문이다. 기존 모델은 염기 배열만 읽었다. 이번에는 그 배열이 어떤 모양으로 접히는지까지 동시에 기억하도록 설계됐다.

RNA 는 흔히 유전 정보와 단백질 사이의 전달자로 소개되지만 이 설명은 실체를 지나치게 작게 만든다. 단백질 합성에 관여하는 동시에 유전자 발현 조절과 스플라이싱에도 관여하고, 기능은 1 차 서열과 2 차·3 차 구조에 함께 달려 있다. 같은 염기 배열이라도 구조 상태가 달라지면 생물학적 결과가 달라질 수 있다. A, U, C, G 를 네 개의 글자로만 다루는 학습은 처음부터 정보의 절반을 떼어 놓고 시작하는 셈이다. 아무리 서열 데이터를 늘려도 한 번도 보여 주지 않은 변수를 완전히 메울 수는 없다.

지금까지의 주류는 단백질에서 성공한 방식을 그대로 가져오는 길이었다. 대규모 서열로 자기지도 사전학습을 하고, 하위 과제마다 따로 미세 조정한다. 그런데 RNA 에는 골치 아픈 사정이 하나 더 있다. 구조 예측은 오랫동안 독립된 도구 생태계로 자라 왔고, 서열 모델과 구조 모델이 서로 다른 전제 위에서 움직여 왔다. 결과적으로 과제가 바뀔 때마다 특징을 새로 만들어야 했고, 라벨 데이터가 적은 과제가 가장 큰 손해를 봤다. 스플라이스 부위 주석과 구조 추정을 한 연구 안에서 오가 본 사람이라면 이 마찰을 잘 안다.

팀이 먼저 손댄 곳은 구조가 아니라 데이터였다. 계산으로 주석을 붙인 약 2100 만 건의 서열·2 차 구조 쌍을 만들고, 어떤 염기가 늘어서 있는가와 어떤 염기가 어느 염기와 짝을 이루는가를 같은 학습 단위로 묶었다. 계산 주석은 실험 측정이 아니라는 단서를 뒤에서 다시 짚어야 한다. 다만 구조 정보가 사후에 덧붙는 결과물이 아니라 사전학습의 지도 신호로 들어왔고, 그 신호가 조밀하다는 점은 분명하다. 서열 끝에 라벨 하나가 붙는 방식이 아니라 모든 위치에 대응 관계가 실려 있다.

학습을 마친 모델은 서열 한 가닥만 입력하면 세 가지 단위의 표현을 내놓는다. 서열 전체, 염기 하나, 그리고 염기 쌍이다. 2 차 구조는 본질적으로 짝짓기 문제이고, 스플라이스 부위는 국소 라벨링에 가까우며, 상동성 분류는 전체 그림을 필요로 한다. 하나의 인코더가 세 단위를 감당하면 후속 연구는 특징을 만드는 단계가 아니라 이미 있는 표현으로 질문을 던지는 단계에서 출발할 수 있다. 계산생물학에서 비용이 가장 크게 드는 지점이 바로 여기다.

평가 과제가 일부러 잡다하게 나열된 것도 같은 주장을 뒷받침한다. 2 차 구조 예측, 제로샷 상동성 분류, 스플라이스 부위 예측, 내부 리보솜 진입 부위 인식, 비암호화 RNA 분류. 구조에 대한 선험 지식이 정말 몸에 밴 것이라면 이 과제들은 함께 좋아져야지 특정 지표만 손쉽게 오르면 안 된다. 여기에 이 표현을 기존 3 차 구조 예측 파이프라인에 넣었더니 3 차 결과와 거기 딸린 2 차 구조가 함께 개선됐고, 새로 공개된 RNA 패밀리에서도 성능이 유지됐다. 긴 비암호화 RNA 는 분할 방식으로 길이 제한을 우회했다. 고정된 시험 세트의 소수점보다 이런 일반화가 실전에서 더 쓸모가 크다. 생물 데이터베이스는 매일 새 패밀리를 늘려 가기 때문이다. 공개 범위도 드물다. 쌍 데이터와 가중치, 코드가 모두 함께 나왔고, 구조 분기와 마스킹 전략을 각각 떼어 측정한 어블레이션까지 붙어 있어 어느 부품이 효과를 냈는지 추적할 수 있다. 다만 계산 주석은 실측을 대신하지 못하고, 제로샷 성능이 좋다고 곧바로 임상에 쓸 수 있는 것도 아니다. 상동 정보가 전혀 없는 접힘에서 한계가 어디인지는 실험이 답할 몫으로 남는다. 공개는 그 검증을 커뮤니티에 넘겼다는 뜻이다.