NAD+는 세포 안에서 가장 바쁜 조효소 가운데 하나다. 에너지 대사, DNA 손상 복구, 탈아세틸화 효소의 작동까지 거의 모든 자리에 얼굴을 내민다. 나이가 들거나 만성 염증이 이어지면 수치가 떨어지기 때문에, 'NAD+를 되돌리자'는 이야기는 최근 몇 년 사이 가장 시끄러운 건강 담론이 됐고 니코틴산, 니코틴아마이드, NR, NMN이 차례로 진열대에 올랐다.
이 담론에는 전제가 하나 깔려 있다. 전구체는 숙주가 알아서 처리한다는 전제다. 교과서가 드는 NAD+ 유지 경로는 크게 세 가지, 새로 합성하는 경로, 프라이스-핸들러 경로, 그리고 NAMPT가 속도 조절 효소로 있는 회수 경로다. 시중의 전구체는 거의 전부 마지막 문 앞에 줄을 선다.
이번 연구가 던진 질문은 좀처럼 정면으로 다뤄지지 않았던 것이다. 장에 사는 미생물도 숙주에게 NAD+ 전구체를 공급하고 있지 않을까. 답은 '그렇다'였고, 게다가 공급된 분자는 지금까지 정체가 잘못 읽혀 오던 물질이었다. 메틸기가 아마이드 질소에 붙은 N-메틸니코틴아마이드, 연구진이 N-MNA라 부르는 분자다.
쉽게 지나치기 쉬운 화학적 차이가 있다. N-MNA는 흔히 알려진 N1-MNA의 구조 이성질체로 메틸기 위치가 한 군데만 다르다. 그 탓에 오랫동안 니코틴아마이드가 분해되고 남은 노폐물 정도로 치부됐다. 액체 크로마토그래피 질량분석으로 둘을 분리해 내고서야, 일부 공생균의 배양 상청액에 이 '노폐물'이 상당량 분비되고 있음이 드러났다.
만드는 쪽도 변방이 아니다. 잘 연구된 공생균 여럿이 목록에 오르고, 무균 동물에 정착시키는 실험은 장 안에서 실제로 생성됨을 확인했으며, 항생제로 균을 줄이자 분변 속 N-MNA가 급감했다. 음식에서 실려 온 것이 아니라 균이 만들고 있다는 데까지 출처의 고리가 닫혔다.
임상 쪽 대조도 시사적이다. 염증성 장질환 검체에서는 N-MNA가 뚜렷하게 낮았고, 낮은 수치는 칼프로텍틴 상승과 균 다양성 감소를 동반했다. 물론 상관관계일 뿐이지만, 상피 복구가 더뎌지는 배경에 이 보급로의 부족이 일부 관여하는 게 아닐까 하는 자연스러운 가설이 떠오른다.
'그냥 지나간 것'이 아님을 보이려고 안정 동위원소 추적이 동원됐다. 표지된 분자는 초파리, 생쥐, 사람 장 상피 세포에 빠르게 흡수돼 NAD+의 산화환원 순환에 들어갔고, 상피가 아닌 세포도 활용할 수 있었다. 국소적인 예외가 아니라 폭넓게 쓰이는 전구체라는 뜻이다.
대사 연구자들이 몸을 숙인 지점은 경로 판정이었다. 유전자 적중과 약리적 차단, 두 실험이 같은 결론을 가리켰다. N-MNA는 프라이스-핸들러 경로를 타며 NAMPT 회수 경로에 기대지 않는다. 즉 보충제가 몰리고 나이와 함께 좁아지기 쉬운 속도 제한 병목을 옆으로 돌아, NAD+ 풀을 이어 붙이는 셈이다.
기능 증거도 맞물린다. NAD+에서 SIRT1로 이어지는 신호가 켜지면 장 줄기세포 증식이 늘고 오가노이드가 더 크게 자라며 Lgr5로 표시되는 줄기세포가 증가했다. 대장염 모델에서는 이 분자 보충이 상피 복구와 생존상의 이득으로 관찰됐다. 분자, 세포, 조직이 한 단계씩 이어진다.
이 분자에는 두 번째 얼굴도 있다. 숙주 세포에 메틸기까지 함께 넘긴다는 점이다. NAD+를 보태면서 메틸도 공급한다는 것은 에너지 대사와 후성유전 조절이라는 두 갈래에 동시에 발을 걸치고 있다는 뜻이다. '또 하나의 전구체'보다 미생물과 숙주의 공동 대사가 빚어낸 재생 매개체라고 부르는 편이 실상에 가깝다.
일반 독자에게 가장 쓸모 있는 주의는, 이것을 쇼핑 목록으로 옮기지 말라는 것이다. 논문이 보여준 것은 기전과 동물 모형이다. 사람에서의 유효 용량, 장기 안전성, 식단이나 프로바이오틱스로 장내 N-MNA를 안정적으로 높일 수 있는지는 모두 열린 질문으로 남아 있다. 기전 논문을 곧장 제품 추천으로 바꾸려면 임상시험이 몇 단계는 더 필요하다.
그러나 질문을 거는 방식은 분명 달라졌다. 우리는 대사를, 숙주가 원료를 밖에서 들여와 혼자 돌리는 공장으로 그리곤 한다. 이번 연구는 그 옆에 협력자가 살며 원료를 대고 분자를 고치고, 때로는 어떤 경로가 충분히 공급받는지까지 좌우한다는 사실을 떠올리게 한다. '무엇을 더할까' 앞에 '누가 만들어 주고 있는가'를 물을 자리가 생겼다.
이제 좇아야 할 물음도 선명해졌다. 어떤 식단이 N-MNA를 많이 만드는 균을 키우는가, 균총 불균형과 복구 지연 가운데 얼마가 이 경로를 지나는가, 그리고 측정 가능한 건강 지표로 삼을 수 있는가. 답이 나온 부분은 서막일 뿐이고, 가치는 오히려 남은 미해결 질문 쪽에 있다.
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